Desde que era só um monstrinho, Mike Wazowski (voz de Billy Crystal), agora a caminho da universidade, sonha em se tornar um assustador. E ele sabe melhor do que ninguém que os melhores assustadores estudam na Universidade Monstros (UM). Mas, durante seu primeiro semestre na UM, os planos de Mike saem dos trilhos quando seu caminho cruza com o do sabichão James P. Sullivan, “Sulley” (voz de John Goodman), um assustador nato. O espírito competitivo fora de controle da dupla os leva a serem expulsos do programa de assustadores de elite da universidade. Para piorar ainda mais as coisas, eles percebem que terão de se unir e trabalhar com um estranho grupo de monstros que não se encaixam bem em nenhuma turma, se quiserem ter alguma esperança de acertar as coisas.