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A Los Angeles, le policier Martin Riggs est un véritable trompe-la-mort. Son efficacité à toute épreuve et sa témérité quasi suicidaire lui ont d'ailleurs valu le surnom d'"Arme fatale". Riggs fait équipe avec Roger Murtaugh, un policier noir plus conventionnel, en tout cas nettement plus soucieux des règlements. Le tandem doit veiller sur Leo Getz, un escroc repenti qui a accepté de témoigner contre des trafiquants de drogue. Grâce à ses indications, Riggs et Murtaugh remontent peu à peu les filières du réseau. Leur enquête les mène au consulat d'Afrique du Sud. Outrepassant leurs droits, les deux hommes harcèlent le chef de la mission, un certain Arjen Rudd...